БРИЛИНТА ТАБ. П/П/О 90МГ №168

БРИЛИНТА ТАБ. П/П/О 90МГ №168
Условия отпуска: Отпускается по рецепту.
МНН: Тикагрелор
Производитель: Астра Зенека
159059

Описание товара

17 853,60 Р ×

Описание товара БРИЛИНТА ТАБ. П/П/О 90МГ №168:

Состав

На 1 таблетку: Активное вещество: тикагрелор 90 мг;

Вспомогательные вещества: маннитол 126 мг, кальция гидрофосфат 63 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 9 мг, гипролоза 9 мг, магния стеарат 3 мг;

в составе пленочной оболочки таблетки: гипромеллоза 2910 5,6 мг, титана диоксид Е 171 1,7 мг, тальк 1,0 мг, макрогол 400 0,6 мг, краситель железа оксид жёлтый Е 172 0,1 мг.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Описание

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой жёлтого цвета, с гравировкой 90 / Т на одной стороне.

Фармакодинамика

Механизм действия. Препарат Брилинта содержит в своем составе тикагрелор, представитель химического класса циклопентилтриазолопиримидинов, который является пероральным, селективным и обратимым антагонистом P2Y12 рецепторов прямого действия и предотвращает аденозиндифосфат-опосредованную P2Y12-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание аденозиндифосфата (АДФ), но его взаимодействие с P2Y12 рецептором тромбоцитов предотвращает АДФ-индуцированную трансдукцию сигналов. Так как тромбоциты участвуют в инициировании и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, было показано, что ингибирование функции тромбоцитов уменьшает риск развития сердечно-сосудистых явлений, таких как сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт. Тикагрелор имеет дополнительный механизм действия, повышая локальные концентрации эндогенного аденозина путем ингибирования эндогенного равновесного нуклеозидного транспортера 1 типа (ENT-1). Аденозин образуется локально в местах гипоксии и повреждения тканей путем высвобождения из аденозинтрифосфата и АДФ. Поскольку расщепление аденозина в сущности ограничивается внутриклеточным пространством, ингибирование ENT-1 тикагрелором продлевает период полувыведения аденозина и, тем самым, увеличивает его локальную внеклеточную концентрацию, усиливая локальный аденозиновый ответ. Тикагрелор не имеет клинически значимого прямого влияния на аденозиновые рецепторы (A1, A2A, А2в, А3) и не метаболизируется до аденозина. Аденозин обладает несколькими эффектами, которые включают в себя: вазодилатацию, кардиопротекцию, ингибирование агрегации тромбоцитов, модуляцию воспаления и возникновение одышки, которые могут влиять на клинический профиль тикагрелора. Было показано, что у здоровых добровольцев и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) тикагрелор усиливал следующие эффекты аденозина: вазодилатацию (оцениваемую как увеличение коронарного кровотока у здоровых добровольцев и у пациентов с ОКС), ингибирование функции тромбоцитов (in vitro в цельной крови человека) и одышку. Тем не менее связь повышенных локальных концентраций аденозина с клиническими исходами (например, показатели заболеваемости и смертности) не доказана.

Фармакодинамика. Начало действия. У пациентов со стабильным течением ишемической болезни сердца (ИБС) на фоне применения ацетилсалициловой кислоты (АСК) тикагрелор начинает быстро действовать, что подтверждается результатами определения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ): через 0,5 часа после приема нагрузочной дозы 180 мг тикагрелора среднее значение ИАТ составляет примерно 41%, максимальное значение ИАТ 89% достигается через 2-4 часа после приема препарата и поддерживается в течение 2-8 часов. У 90% пациентов окончательное значение ИАТ более 70% достигается через 2 часа после приема препарата.

Конец действия. При планировании АКШ риск кровотечений возрастает, если прием тикагрелора прекращают менее чем за 96 часов до процедуры. Данные о переходе с одного препарата на другой Переход с клопидогрела 75 мг один раз в сутки на препарат Брилинта 90 мг два раза в сутки приводит к увеличению абсолютного значения ИАТ на 26,4%, а изменение терапии с тикагрелора на клопидогрел приводит к снижению абсолютного значения ИАТ на 24,5%. Можно менять терапию с клопидогрела на тикагрелор без прерывания антитромботического эффекта (см. раздел "Способ применения и дозы").

Клиническая эффективность и безопасность. Клиническая эффективность препарата Брилинта подтверждается результатами двух исследований фазы 3. Исследование PLATO (острый коронарный синдром) В исследовании PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes - Ингибирование тромбоцитов и исходы у пациентов) участвовало 18624 пациента, у которых за последние 24 часа развились симптомы нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и которые лечились консервативно, или посредством чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), или аортокоронарного шунтирования (АКШ). В этом исследовании на фоне ежедневной терапии АСК тикагрелор 90 мг дважды в сутки сравнивался с клопидогрелом 75 мг в сутки в отношении эффективности в предупреждении развития комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта за счет влияния на частоту сердечно-сосудистых смертей и инфарктов миокарда. Нагрузочная доза составляла 300 мг клопидогрела (доза 600 мг также допускалась при проведении ЧКВ) или 180 мг тикагрелора. Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе) Исследование PEGASUS TIMI-54 с участием 21162 пациентов проводилось для оценки профилактики атеротромботических осложнений при применении тикагрелора в двух дозах (90 мг два раза в сутки или 60 мг два раза в сутки) в комбинации с низкой дозой АСК (75-150 мг) по сравнению с монотерапией АСК у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе и дополнительными факторами риска развития атеротромбоза. В исследование включали пациентов в возрасте 50 лет и старше с инфарктом миокарда в анамнезе (в течение 1-3 лет до рандомизации), и с как минимум, одним из следующих факторов риска развития атеротромбоза: возраст ? 65 лет, сахарный диабет, требующий лекарственной терапии, второй предшествующий инфаркт миокарда, подтвержденное многососудистое поражение коронарных артерий или хроническое нарушение функции почек нетерминальной стадии.

Препарат Брилинта 60 мг два раза в сутки и 90 мг два раза в сутки в комбинации с АСК был эффективен в предотвращении атеротромботических осложнений (комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта), с поддержанием постоянного эффекта терапии в течение всего периода исследования, что приводило к снижению относительного риска (СОР) на 16% и снижению абсолютного риска (САР) на 1,27% при применении тикагрелора 60 мг и снижению СОР на 15% и САР на 1,19% при применении тикагрелора 90 мг.

При сопоставимой эффективности тикагрелора 90 мг и 60 мг лучшие переносимость и профиль безопасности в отношении риска развития кровотечения и одышки показал тикагрелор 60 мг. В связи с чем для предотвращения атеротромботических осложнений (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда и инсульт) у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе (инфаркт миокарда перенесен один год и более назад) и высоким риском развития атеротромботических осложнений рекомендуется препарат Брилинта 60 мг два раза в сутки в комбинации с АСК.

Препарат Брилинта 60 мг два раза в сутки существенно снижал первичную комбинированную конечную точку сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта, со снижением каждого ее компонента: СОР сердечно-сосудистой смерти на 17%, СОР инфаркта миокарда на 16% и СОР инсульта на 25%. Тикагрелор 60 мг в комбинации с АСК снижал число смертей от сердечно-сосудистых причин и смертей от всех причин, хотя статистическая значимость не была достигнута. СОР комбинированной конечной точки с 1 до 360 дня (СОР 17%) и с 361 дня и далее (СОР 16%) было сопоставимым, с поддержанием эффекта терапии в течение исследования длительностью до 48 месяцев (медиана 33 месяца), тем самым показывая, что терапию тикагрелором можно продолжать, пока у пациента сохраняется высокий риск развития атеротромботических осложнений (см. раздел "Способ применения и дозы").

Эффективность препарата Брилинта 60 мг два раза в сутки была продемонстрирована у различных подгрупп пациентов, независимо от массы тела, пола, анамнеза, региона, и не зависит от применения других сердечно-сосудистых средств, включая гиполипидемические препараты, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонисты рецептора ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, нитраты и ингибиторы протонной помпы (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия").

Фармакокинетика

Тикагрелор демонстрирует линейную фармакокинетику, и экспозиция тикагрелора и активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональна дозе вплоть до 1260 мг.

Абсорбция. Тикагрелор быстро абсорбируется с медианой Тmах примерно 1,5 часа. Формирование основного циркулирующего в крови метаболита AR-C124910XX (также активного) из тикагрелора происходит быстро с медианой Тmах примерно 2,5 часа. После приема натощак тикагрелора в дозе 90 мг Сmах составляет 529 нг/мл и AUC - 3451 нг ч/мл. Соотношение Сmах и AUC метаболита к тикагрелору составляет 0,28 и 0,42, соответственно. Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36%. Прием жирной пищи приводит к повышению на 21% AUC тикагрелора и снижению на 22% Сmах активного метаболита, но не влияет на Сmах тикагрелора или AUC активного метаболита. Эти небольшие изменения имеют минимальную клиническую значимость; поэтому тикагрелор можно назначать вне зависимости от приема пищи. Тикагрелор в виде суспензии измельченных таблеток в питьевой воде, принятой внутрь или введенной в желудок через назогастральный зонд, биоэквивалентен тикагрелору, принятому внутрь в виде таблеток препарата Брилинта (AUC и Сmах тикагрелора и активного метаболита в диапазоне 80-125%). В случае приема суспензии первоначальная экспозиция (через 0,5 и 1 час после приема) была выше, чем при приеме тикагрелора в виде таблеток препарата Брилинта, но в дальнейшем (от 2 до 48 часов) профиль концентраций был практически одинаковым.

Распределение. Объем распределения тикагрелора в равновесном состоянии составляет 87,5 л. Тикагрелор и активный метаболит активно связываются с белками плазмы крови (> 99,0%). Биотрансформация CYP3A4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и формирование активного метаболита, и их взаимодействия с другими субстратами CYP3A варьируют от активации до ингибирования. Тикагрелор и активный метаболит являются слабыми ингибиторами гликопротеина Р (P-gp). Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, который также активен, что подтверждается результатами оценки связывания с P2Y12 рецептором АДФ тромбоцитов in vitro. Системная экспозиция активного метаболита составляет примерно 30-40% от экспозиции тикагрелора.

Выведение. Основной путь выведения тикагрелора - через печеночный метаболизм. При введении меченного изотопом тикагрелора в среднем выделяется примерно 84% радиоактивности (57,8% с фекалиями, 26,5% с мочой).

Выведение тикагрелора и активного метаболита с мочой составляет менее 1% дозы. В основном активный метаболит выводится с желчью. Средний период полувыведения тикагрелора и активного метаболита составлял 7 и 8,5 часов соответственно.

Особые популяции пациентов. Пожилые пациенты. У пожилых пациентов (в возрасте от 75 лет и старше) с ОКС отмечена более высокая экспозиция тикагрелора (Сmах и AUC примерно на 25% выше) и активного метаболита по сравнению с молодыми пациентами. Эти различия не считаются клинически значимыми (см. раздел "Способ применения и дозы").

Дети. Не проводилась оценка тикагрелора у детей (см. раздел "Противопоказания").

Пол. У женщин отмечена более высокая экспозиция тикагрелора и активного метаболита по сравнению с мужчинами. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек. Экспозиция тикагрелора примерно на 20% ниже, а его активного метаболита примерно на 17% выше у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (см. раздел "Способ применения и дозы"). Нарушение функции печени Сmах и AUC тикагрелора были на 12% и 23% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени по сравнению со здоровыми добровольцами, однако влияние препарата Брилинта на ИАТ было сопоставимым в обеих группах. Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести. Не проводились исследования тикагрелора у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, и отсутствует информация о параметрах фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (см. разделы "Противопоказания", "Способ применения и дозы" и "Особые указания").

Этнические группы. Средняя биодоступность препарата у пациентов-азиатов на 39% выше, чем у пациентов-европеоидов. Биодоступность тикагрелора была на 18% ниже у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы, а в исследованиях клинической фармакологии экспозиция (Сmах и AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40% (20% после коррекции на массу тела) выше, чем у европеоидов. Экспозиция у пациентов-испанцев или латиноамериканцев была схожей с таковой у европеоидов.

Показания к применению

Брилинта, применяемая одновременно с ацетилсалициловой кислотой, показана для профилактики атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе (инфаркт миокарда перенесен один год и более назад) и высоким риском развития атеротромботического осложнения.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к тикагрелору или любому вспомогательному веществу препарата.

- Активное патологическое кровотечение.

- Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе.

- Нарушение функции печени тяжелой степени.

- Совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром).

- Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности применения у данной группы пациентов).

С осторожностью: Предрасположенность пациентов к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, нарушением функции печени средней степени тяжести, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением). Пациенты с сопутствующей терапией препаратами, повышающими риск кровотечений (т.е. нестероидные противовоспалительные препараты, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики) в течение 24 часов до приема препарата Брилинта. Пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе с предшествующим ишемическим инсультом при длительности терапии более одного года. Пациенты с нарушением функции печени средней степени тяжести. Пациенты с риском развития брадикардии (например, пациенты без кардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокадой 2-ой или 3-ей степени; обмороком, связанным с брадикардией) (см. раздел "Особые указания").

При совместном применении с препаратами, способными вызвать брадикардию (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия").

Пациенты с бронхиальной астмой и/или хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) в анамнезе. Не рекомендуется совместное применение тикагрелора и высокой поддерживающей дозы АСК (более 300 мг).

При совместном применении тикагрелора с мощными ингибиторами гликопротеина Р и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, верапамил и хинидин) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия").

При совместном применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например, пароксетин, сертралин и циталопрам) с тикагрелором (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия").

При совместном применении дигоксина и препарата Брилинта рекомендован тщательный клинический и лабораторный мониторинг (частоты сердечных сокращений, и при наличии клинических показаний также ЭКГ и концентрации дигоксина в крови).

При совместном применении препарата Брилинта с препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия").

Применение при беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста Женщинам репродуктивного возраста следует использовать соответствующие методы контрацепции, чтобы избежать беременности во время терапии препаратом Брилинта.

Беременность. Данные о применении тикагрелора у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В исследованиях на животных тикагрелор вызывал незначительное снижение прибавки массы тела у самок, снижение жизнеспособности новорожденного животного и его массы тела, замедление роста. Препарат Брилинта не рекомендован во время беременности.

Период грудного вскармливания. Доступные фармакодинамические, токсикологические данные у животных показали, что тикагрелор и его активные метаболиты выделяются с молоком. Не может быть исключен риск для новорожденного/младенца. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии препаратом Брилинта необходимо принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери.

Фертильность. Тикагрелор не оказывал влияния на фертильность самцов и самок животных.

Побочные действия

Краткий обзор профиля безопасности Профиль безопасности препарата Брилинта оценивали в двух исследованиях фазы 3 (PLATO и PEGASUS), включавших более 39000 пациентов (см. раздел "Фармакологические свойства"). Ниже представлены нежелательные реакции, отмечавшиеся в этих клинических исследованиях. В исследовании PLATO пациенты, получавшие препарат Брилинта, чаще прекращали терапию из-за развития нежелательных явлений, чем пациенты, получавшие клопидогрел (7,4% по сравнению с 5,4%). В исследовании PEGASUS частота прекращения лечения из-за развития нежелательных явлений была выше при приеме препарата Брилинта, чем при монотерапии АСК (16,1% в группе тикагрелора 60 мг +АСК по сравнению с 8,5% в группе монотерапии АСК). Наиболее часто отмечавшимися нежелательными реакциями у пациентов, принимавших тикагрелор, были кровотечения и одышка (см. раздел "Особые указания").

Список нежелательных реакций в виде таблицы. Нежелательные реакции из клинических исследований препарата Брилинта изложены по классу системы органов и частоте развития и перечислены в порядке убывания серьезности. Частота развития нежелательных реакций определяется с использованием следующих условных обозначений: очень часто (?1/10), часто (?1/100, <1/10), нечасто (?1/1000, <1/100), редко (?1/10000, <1/1000), очень редко (< 1/10000), неуточненной частоты (невозможно оценить по полученным данным).

Таблица 1. Нежелательные реакции по частоте развития и классу системы органов, отмечавшиеся в клинических исследованиях фазы 3 PLATO и PEGASUS.

Класс систем органов

Очень часто

Часто

Нечасто

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Кровотечения из опухолиa

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Кровотечения, связанные с заболеваниями кровиb

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отекс

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Гиперурикемияd

Подагра/ подагрический артрит

Нарушения психики

Спутанность сознания

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение, обморок, головная боль

Внутричерепное кровоизлияние

Нарушения со стороны органа зрения

Кровоизлияние в глазе

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Вертиго

Ушное кровотечение

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипотензия

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка

Кровотечения из органов дыхательной системыf

Нарушения со стороныжелудочно-кишечного тракта

Желудочно-кишечное кровотечениеg, диарея, тошнота, диспепсия, запор

Ретроперитонеальное кровотечение

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Подкожное или кожное кровотечениеh, кожный зуд, сыпь

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Мышечные кровотеченияi

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Кровотечение из мочевыводящих путейj

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Кровотечение из половых органовk

Лабораторные иинструментальные данные

Повышение концентрации креатинина в кровиd

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Кровотечение после манипуляций, травматическое кровотечениеl

а Например, кровотечение из опухоли мочевого пузыря, из опухоли желудка, из опухоли толстой кишки.

b например, повышенная тенденция к образованию синяков, спонтанная гематома, геморрагический диатез.

с отмечено при постмаркетинговом применении.

d приведена частота отклонений лабораторных показателей (повышение концентрации мочевой кислоты выше верхней границы нормы от исходного значения, которое было в пределах нормы или менее нижней границы нормы. Повышение концентрации креатинина > 50% от исходного значения), а не частота сообщений о нежелательных явлениях. е например, конъюнктивальное, ретинальное, интраокулярное кровоизлияние.

f например, эпистаксис (носовое кровотечение), кровохарканье.

g например, гингивальное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка.

h например, экхимоз, кожная геморрагия, петехия.

i например, гемартроз, кровоизлияние в мышцу,

jнапример, гематурия, геморрагический цистит.

k например, вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузальное кровотечение.

l например, ушиб, травматическая гематома, травматическое кровотечение.

Описание некоторых нежелательных реакций. Кровотечение. В исследованиях PLATO и PEGASUS использовались следующие определения кровотечения: - Большое летальное/угрожающее жизни кровотечение по определению PLATO: летальное, или любое внутричерепное кровоизлияние, или кровотечение в полость перикарда с тампонадой сердца; или с гиповолемическим шоком или тяжелой артериальной гипотензией, требующие применения вазоконстрикторов/инотропных препаратов или проведения оперативного вмешательства, или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина более, чем на 50 г/л, или трансфузией 4 или более единиц эритроцитов.

- Большое иное кровотечение по определению PLATO: вызывающее существенную недееспособность пациента, или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина на 30-50 г/л, или трансфузией 2-3 единиц эритроцитов.

- Малое кровотечение по определению PLATO: требует медицинского вмешательства для остановки или лечения кровотечения.

- Большое кровотечение по определению TIMI: летальное, или любое внутричерепное кровоизлияние, или клинически явные признаки кровотечения, связанного со снижением концентрации гемоглобина на 50 г/л или более, или, если данные о гемоглобине отсутствуют, то снижение гематокрита на 15%.

- Большое иное кровотечение по определению TIMI: не летальное, не внутричерепное большое кровотечение по определению TIMI.

- Малое кровотечение по определению TIMI: клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина на 30-50 г/л.

- Кровотечение, требующее медицинского вмешательства, по определению TIMI: требует медицинского вмешательства или приводит к госпитализации, или неотложному обследованию.

- Летальное кровотечение: приводит к смерти пациента в течение 7 дней. Данные о случаях кровотечений в исследовании PLATO (оценка по Каплан-Мейер (%) к 12 месяцу) Брилинта и клопидогрел не различались по частоте больших кровотечений в целом по критериям PLATO (11,6% и 11,2%, соответственно), летальных/угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO (5,8% в обеих группах). Однако частота совокупности больших и малых кровотечений по критериям PLATO была выше в группе тикагрелора (16,1%) по сравнению с клопидогрелом (14,6%, р=0,0084). Отмечено несколько случаев летального кровотечения: 20 (0,2% пациентов) в группе тикагрелора и 23 (0,3% пациентов) в группе клопидогрела. Возраст, пол, масса тела, этническая принадлежность, географический регион, сопутствующие заболевания, сопутствующая терапия, анамнез, включая предшествующий инсульт и транзиторную ишемическую атаку, не влияли на частоту больших кровотечений в целом и несвязанных с процедурами по критериям PLATO. Не было выявлено групп с повышенным риском кровотечений. Кровотечение, связанное с АКШ: В исследовании PLATO у 42% пациентов из 1584 (12% из когорты), подвергнутых АКШ, развивались большие летальные/ угрожающие жизни кровотечения без различий в обеих группах лечения. Летальное кровотечение, связанное с АКШ, отмечалось у 6 пациентов в каждой группе лечения (см. раздел "Особые указания"). Кровотечение, не связанное с АКШ, и кровотечение, не связанное с процедурами: Брилинта и клопидогрел не отличались по частоте случаев большого летального/ угрожающего жизни кровотечения, не связанного с АКШ по критериям PLATO, но при применении тикагрелора чаще развивались большие кровотечения в целом по критериям PLATO (4,5% по сравнению с 3,8%; р=0,0264). Если удалить случаи развития кровотечений, связанных с процедурами, в группе тикагрелора отмечалось больше кровотечений (3,1%), чем в группе клопидогрела (2,3%; р=0,0058). Прекращение лечения вследствие кровотечений, не связанных с процедурами, было более частым на фоне тикагрелора (2,9%) по сравнению с клопидогрелом (1,2%, р<0,001). Внутричерепное кровоизлияние: В группе тикагрелора развивалось больше внутричерепных кровоизлияний, не связанных с процедурами (n=27 кровоизлияний у 26 пациентов, 0,3%), чем в группе клопидогрела (n=14 кровоизлияний, 0,2%), из которых 11 кровоизлияний на тикагрелоре и 1 на клопидогреле были летальными. Однако не было значимых различий по общему числу летальных кровотечений. Процент внутричерепных кровоизлияний был низким в обеих группах лечения, учитывая значительные сопутствующие заболевания и факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений в исследуемой популяции. Данные о случаях кровотечений в исследовании PEGASUS (оценка по Каплан-Мейер (%) на 36 месяц) В исследовании PEGASUS большие кровотечения по определению TIMI при применении препарата Брилинта 60 мг два раза в сутки возникали чаще (2,3%), чем при монотерапии АСК (1,1%). Не наблюдалось повышения риска летальных кровотечений, а только незначительное увеличение частоты внутричерепного кровоизлияния (0,6%) по сравнению с монотерапией АСК (0,5%). Отмечено несколько случаев летальных кровотечений: 11 (0,3%) в группе препарата Брилинта 60 мг и 12 (0,3%) в группе монотерапии АСК. Повышенный риск развития больших кровотечений по определению TIMI при применении препарата Брилинта 60 мг был обусловлен, главным образом, более высокой частотой других больших кровотечений по определению TIMI за счет явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. На фоне применения препарата Брилинта 60 мг отмечено повышение частоты больших или малых кровотечений по определению TIMI (3,4% при применении препарата Брилинта 60 мг по сравнению с 1,4% при монотерапии АСК), больших кровотечений по определению PLATO (3,5% по сравнению с 1,4%) и больших или малых кровотечений по определению PLATO (15,2% по сравнению с 6,2%).

Прекращение лечения вследствие кровотечений было более частым при приеме препарата Брилинта 60 мг, чем при монотерапии АСК (6,2% и 1,5%, соответственно). Большинство этих кровотечений были менее тяжелыми (классифицировали как кровотечения, требующие медицинского вмешательства, по определению TIMI), например, носовое кровотечение, кровоподтек, гематомы. Профиль большого кровотечения по определению TIMI, большого или малого кровотечения по определению TIMI и большого кровотечения по определению PLATO у препарата Брилинта 60 мг был сопоставим в нескольких заранее определенных подгруппах (например, в зависимости от возраста, пола, массы тела, расы, географического региона, сопутствующих заболеваний, сопутствующей терапии и истории болезни). Внутричерепное кровоизлияние: спонтанное внутричерепное кровоизлияние отмечали со схожей частотой при применении препарата Брилинта 60 мг и монотерапии АСК (n=13 кровоизлияний, 0,2% в обеих группах лечения). Частота внутричерепного кровоизлияния вследствие травмы и процедуры была немного выше при применении препарата Брилинта 60 мг (n=15 кровоизлияний, 0,2%) по сравнению с монотерапией АСК (n=10 кровоизлияний, 0,1%). Отмечено 6 летальных внутричерепных кровоизлияний при приеме препарата Брилинта 60 мг и 5 - при монотерапии АСК. Частота внутричерепного кровоизлияния была низкой в обеих группах лечения, учитывая значительные сопутствующие заболевания и факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений в исследуемой популяции. Одышка В исследовании PLATO нежелательные явления в виде одышки развивались у 13,8% пациентов, получавших тикагрелор 90 мг два раза в сутки, и у 7,8% пациентов, принимавших клопидогрел 75 мг один раз в сутки. Большинство явлений одышки были от слабых до умеренных по своей интенсивности и часто разрешались без отмены проводимой терапии. Обычно одышка развивалась в начале терапии и у 87% пациентов представляла собой однократный эпизод. Одышка в виде серьезного нежелательного явления отмечалась у 0,7% пациентов, получавших тикагрелор, и у 0,4% пациентов, принимавших клопидогрел. Пациенты, у которых отмечали развитие одышки, были более пожилыми и зачастую исходно с одышкой, застойной сердечной недостаточностью, ХОБЛ или бронхиальной астмой. Данные исследования PLATO не свидетельствуют о том, что более высокая частота развития одышки на фоне препарата Брилинта связана с развитием нового или ухудшением имеющегося заболевания сердца или легких. Препарат Брилинта не влияет на показатели функции внешнего дыхания (см. раздел "Особые указания"). В исследовании PEGASUS одышка отмечалась у 14,2% пациентов, принимавших препарат Брилинта 60 мг два раза в сутки, и у 5,5% пациентов на монотерапии АСК. Как и в исследовании PLATO, большинство случаев одышки были от слабых до умеренных по своей интенсивности (см. раздел "Особые указания").

Взаимодействие

Тикагрелор, главным образом, является субстратом изофермента CYP3A4 и слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом Р- гликопротеина (P-gp) и слабым ингибитором P-gp, и может увеличивать экспозицию субстратов P-gp. Влияние других лекарственных препаратов на препарат Брилинта Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 Ингибиторы CYP3A4 - Мощные ингибиторы CYP3A4: совместное применение кетоконазола с тикагрелором увеличивает Сmах и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза, соответственно. Сmах и AUC активного метаболита понижаются на 89% и 56% соответственно. Другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать такие же эффекты, поэтому совместное применение мощных ингибиторов CYP3A4 с препаратом Брилинта противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). - Умеренные ингибиторы CYP3A4: совместное применение дилтиазема с тикагрелором увеличивает Сmах тикагрелора на 69%, a AUC в 2,7 раза, и снижает Сmах активного метаболита на 38%, a AUC не меняется. Тикагрелор не влияет на плазменные концентрации дилтиазема. Другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин, флуконазол) будут оказывать схожие эффекты, и их также можно назначать одновременно с препаратом Брилинта. Индукторы CYP3A4 Совместное применение рифампицина с тикагрелором снижает Сmах и AUC тикагрелора на 73% и 86%, соответственно. Стах активного метаболита не меняется, a AUC понижается на 46%. Другие индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал), по-видимому, также будут снижать экспозицию тикагрелора. Совместное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может уменьшать экспозицию и эффективность тикагрелора, поэтому следует избегать их совместного применения с препаратом Брилинта.

Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A) Совместное применение циклоспорина (600 мг) с тикагрелором увеличивает Сmах и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раз, соответственно. При этом отмечается увеличение AUC активного метаболита на 32% и снижение Сmах на 15% в присутствии циклоспорина. Нет данных о совместном применении тикагрелора с другими мощными ингибиторами гликопротеина Р и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, верапамил и хинидин), которые могут повысить экспозицию тикагрелора. Если нельзя избежать их совместного применения, оно должно осуществляться с осторожностью.

Другие. По результатам исследований фармакологических взаимодействий сопутствующее применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора, его активного метаболита и АДФ- индуцированную агрегацию тромбоцитов. В случае наличия клинических показаний к назначению препаратов, влияю