Купить ЛАМИКТАЛ ТАБ. ЖЕВ. 5МГ №30 в Казани
Артикул: 9964
Описание
Состав
Компонент:Содержание (мг/табл.)5 мгДействующее вещество:Ламотриджин5,0Вспомогательные вещества:Кальция карбонат72,0Гипролоза10,0Алюминия-Магния силикат5,0Натрия Гликолат-крахмал, тип А3,0Повидон, К302,5Сахарин-натрий1,0Ароматизатор черносмородиновый1,0Магния стеарат1,0
Лекарственная форма
Таблетки жевательные/растворимые.
Описание
Белые или почти белые таблетки с запахом черной смородины, вытянутые, двояковыпуклые, на одной стороне которых методом выдавливания нанесена надпись GS CL2, на другой стороне - цифра 5. Могут отмечаться небольшие вкрапления.
Фармакодинамика
Механизм действияРезультаты фармакологических исследований свидетельствуют о том, что ламотриджин является блокатором потенциалзависимых натриевых каналов, при этом действие самого препарата зависит от величины электрического заряда и характеризуется эффектом само- потенциирования. Он подавляет непрерывно повторяющуюся импульсацию нейронов и ингибирует высвобождение глутамата (нейромедиатор, играющий ключевую роль в развитии эпилептических припадков). Предполагается, что эти эффекты вносят вклад в противосудорожные свойства ламотриджина.В то же время механизмы, с помощью которых ламотриджин оказывает терапевтическое действие при биполярном аффективном расстройстве, не установлены, однако взаимодействие с потенциалзависимыми натриевыми каналами, вероятно, является важным.Фармакодинамические эффектыВ исследованиях оценки влияния препарата на центральную нервную систему результаты, полученные у здоровых добровольцев, принимавших ламотриджин в дозе 240 мг, не отличались от результатов в группе плацебо. В то же время в ходе раздельного приема 1000 мг фенитоина и 10 мг диазепама наблюдалось значительное ухудшение точной зрительно-моторной координации и движения глаз, увеличение качание тела и проявление субъективного седативного действия.В другом исследовании однократный прием внутрь карбамазепина в дозе 600 мг значительно ухудшал точную зрительно-моторную координацию и движения глаз, вместе с тем увеличивал качание тела и частоту сердечных сокращений, в то время как после приема 150 мг и 300 мг ламотриджина результаты не отличались от применения плацебо.Клиническая эффективность и безопасность у детей в возрасте от 1 до 24 месяцев Эффективность и безопасность комбинированной терапии парциальных припадков у пациентов в возрасте от 1 до 24 месяцев оценивали в небольшом двойном слепом плацебо- контролируемом исследовании с прекращением применения изучаемого препарата. Лечение было начато у 177 пациентов с использованием режима титрования дозы аналогичного режиму для детей в возрасте от 2 до 12 лет. Ламотриджин в форме таблеток 2 мг является минимальной доступной дозировкой, поэтому стандартный режим дозирования в некоторых случаях был адаптирован во время фазы титрования (например, путем применения таблеток в дозе 2 мг через день, если рассчитанная доза составляла менее 2 мг). Уровни ламотриджина в сыворотке крови определяли в конце 2-й недели титрования, в дальнейшем дозу либо снижали, либо не повышали, если концентрация превышала значение 0,41 мкг/мл, что соответствовало ожидаемому уровню концентрации для взрослых в данной временной точке. Для некоторых пациентов к концу 2-й недели потребовалось снижение дозы до 90%. 38 пациентов, ответивших на лечение (уменьшение частоты приступов более чем на 40%), были рандомизированы в группу плацебо или продолжения лечения ламотриджином. Доля лиц, у которых лечение оказалось неэффективным, составила 84% (16 из 19 человек) в группе плацебо и 58% (11 из 19 человек) в группе ламотриджина. Различие не являлось статистически значимым: 26,3 %, доверительный интервал (ДИ) 95% 2,6-50,2%, р = 0,07.В общей сложности 256 пациентов в возрасте от 1 до 24 месяцев получали лечение ламотриджином в диапазоне доз от 1 до 15 мг/кг/сут на протяжении до 72 недель. Профиль безопасности ламотриджина у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет являлся таким же, как и у детей старшего возраста, за исключением того, что клинически значимое усиление припадков (50%) регистрировалось чаще у детей в возрасте до 2 лет (26%) по сравнению с детьми старшего возраста (14%).Клиническая эффективность и безопасность при синдроме Леннокса-ГастоОтсутствуют данные о проведении монотерапии при припадках, связанных с синдромом Леннокса-Гасто.Клиническая эффективность в отношении предупреждения расстройств настроения у пациентов с биполярным аффективным расстройствомЭффективность ламотриджина в предотвращении расстройств настроения у пациентов с биполярным аффективным расстройством I типа оценивалась в двух исследованиях. Исследование SCAB2003 представляло собой многоцентровое двойное слепое рандомизированное двойное маскированное исследование, контролируемое при помощи плацебо и препарата лития, по оценке применения фиксированных доз для долгосрочного предупреждения рецидивов депрессии и повторного развития симптомов депрессивного эпизода и/или мании у пациентов с биполярным аффективным расстройством I типа, которые ранее или в момент исследования испытывали депрессивный эпизод. После стабилизации с помощью монотерапии или комбинированной терапии ламотриджином пациентов рандомизировали в одну из пяти групп лечения: ламотриджином (50, 200, 400 мг/сут), препаратом лития (уровень в сыворотке крови от 0,8 до 1,1 ммоль/л) или плацебо с максимальной продолжительностью лечения 76 недель (18 месяцев). Первичной конечной точкой являлось время до вмешательства по поводу расстройства настроения (TIME), где под вмешательствами подразумевали применение дополнительной фармакотерапии или электросудорожной терапии (ЕСТ). Дизайн исследования SCAB2006 сходен с дизайном исследования SCAB2003, но отличался от исследования SCAB2003 оценкой изменяемой дозы ламотриджина (от 100 до 400 мг/сут), а также включением пациентов с биполярным аффективным расстройством I типа, у которых недавно или в момент исследования наблюдался эпизод мании. Результаты представлены в Таблице 1. Таблица 1. Обобщенные результаты исследований по изучению эффективности ламотриджина в отношении предупреждения расстройств настроения у пациентов с биполярным аффективным расстройством I типаДоля пациентов без признаков заболевания к 76 неделеИсследование SCAB2003 Биполярное аффективное расстройство I типаИсследование SCAB2006 Биполярное аффективное расстройство I типаКритерий включенияДепрессивный эпизодМаниакальный эпизодЛамотриджинПрепарат литияПлацебоЛамотриджинПрепарат литияПлацебоБез вмешательства0,220,210,120,170,240,04Значение р, логарифмический ранговый критерий0,0040,006-0,0230,006-Без признаков депрессии0,510,460,410,820,710,40Значение р, логарифмический ранговый критерий0,0470,209-0,0150,167-Без признаков мании0,700,860,670,530,640,37Значение р, логарифмический ранговый критерий0,3390,026-0,2800,006-В результате дополнительного анализа времени до возникновения первого эпизода депрессии и до первого эпизода мании/гипомании или смешанного эпизода в группе пациентов, принимающих ламотриджин, время до возникновения эпизода депрессии было значительно больше, чем в группе пациентов, принимающих плацебо. Различия в группах лечения по отношению ко времени возникновения эпизода мании/гипомании или смешанного эпизода являлись статистически незначимыми.Эффективность ламотриджина в комбинации с препаратами, стабилизирующими настроение, недостаточно изучена.Применение у детей (в возрасте 10-12 лет) и у подростков (в возрасте 13-17 лет) Проведено многоцентровое, плацебо-контролируемое, двойное слепое, рандомизированное исследование с отменой препарата в параллельных группах, в котором оценивали эффективность и безопасность лекарственной формы ламотриджина с немедленным высвобождением в качестве вспомогательной поддерживающей терапии для задержки наступления эпизодов расстройств настроения у детей и подростков (в возрасте 10-17 лет) мужского и женского пола с диагнозом биполярного аффективного расстройства I типа, которые достигли стадии ремиссии или улучшения состояния после эпизода биполярного аффективного расстройства на фоне лечения ламотриджином в комбинации с нейролептиком или другими препаратами, стабилизирующими настроение. По результатам анализа первичной эффективности (время до развития эпизода биполярного аффективного расстройства - ТОВЕ) статистическая значимость не была достигнута (р = 0,0717), таким образом, эффективность не была продемонстрирована. Кроме того, результаты анализа безопасности выявили увеличение количества сообщений о суицидальном поведении у пациентов, получавших лечение ламотриджином: 5 % (4 пациента) в группе ламотриджина по сравнению с 0 в группе плацебо.Изучение влияния ламотриджина на сердечную проводимостьВ исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев оценивали эффект многократного применения ламотриджина (в дозах до 400 мг/сутки) на сердечную проводимость, определяемую при помощи ЭКГ в 12 отведениях. Отсутствовало клинически значимое влияние ламотриджина на интервал QT по сравнению с плацебо.
Фармакокинетика
ВсасываниеЛамотриджин быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, практически не подвергаясь метаболизму первого прохождения. Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 2,5 ч после приема ламотриджина внутрь. Время достижения максимальной концентрации незначительно увеличивается после приема пищи, но степень всасывания остается неизменной. Наблюдаются значительные индивидуальные колебания максимальной концентрации в равновесном состоянии, однако с редкими колебаниями концентраций у каждого отдельного человека.РаспределениеСвязывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 55%. Очень маловероятно, что высвобождение препарата из белков плазмы крови может приводить к развитию токсического эффекта.Объем распределения составляет 0,92-1,22 л/кг.МетаболизмУстановлено, что уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ- глюкуронилтрансферазы) отвечают за метаболизм ламотриджина. Ламотриджин незначительно повышает свой собственный метаболизм в зависимости от дозы. Однако отсутствуют данные, подтверждающие, что ламотриджин влияет на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов (ПЭП), и предполагается, что взаимодействие между ламотриджином и другими препаратами, метаболизирующимися ферментами системы цитохрома Р450, маловероятно.ВыведениеКажущийся плазменный клиренс у здоровых людей составляет приблизительно 30 мл/мин. Клиренс ламотриджина, главным образом, является метаболическим с последующим выведением глюкуронид-конъюгатов с мочой. Менее 10% препарата выводится почками в неизмененном виде, только около 2% производных ламотриджина выводится через кишечник. Клиренс и период полувыведения не зависят от дозы. Кажущийся период полувыведения из плазмы крови у здоровых добровольцев составляет примерно 33 часа (диапазон от 14 до 103 часов). В исследованиях с участием пациентов с синдромом Жильбера средний кажущийся клиренс препарата был снижен на 32% по сравнению с контрольной группой, что, однако, не выходило за границы значений для общей популяции. На период полувыведения ламотриджина большое влияние оказывают совместно принимаемые лекарственные препараты.Средний период полувыведения снижается приблизительно до 14 ч при одновременном применении с препаратами, стимулирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем приблизительно до 70 ч при совместном применении только с вальпроатом.ЛинейностьФармакокинетика ламотриджина является линейной при применении в дозах до 450 мг, наивысшей исследованной дозы при однократном применении.Особые группы пациентовДетиУ детей клиренс ламотриджина при расчете на массу тела выше, чем у взрослых, наиболее высокие значения выявлены у детей в возрасте до 5 лет. У детей период полувыведения ламотриджина обычно короче, чем у взрослых, среднее значение составляет приблизительно 7 ч при одновременном применении с фермент-индуцирующими препаратами, такими как карбамазепин и фенитоин, и значения параметра увеличиваются в среднем до 45-50 ч при совместном применении только с вальпроатом.Грудные дети в возрасте от 2 до 26 месяцевУ 143 детей в возрасте от 2 до 26 месяцев с массой тела от 3 до 16 кг клиренс уменьшался по сравнению с детьми старшего возраста с той же массой тела, принимающих внутрь такие же дозы в расчете на кг массы тела, как и дети старше 2 лет. У грудных детей в возрасте до 26 месяцев средний период полувыведения составлял 23 часа при применении в комбинации с лекарственными препаратами, индуцирующими ферменты, 136 часов при сопутствующем применении с вальпроатом, и 38 часов у пациентов, получавших лечение без индукторов/ингибиторов ферментов. В группе пациентов детского возраста от 2 до 26 месяцев клиренс при приеме препарата внутрь характеризовался высокой межиндивидуальной вариабельностью (47%). Предполагаемые уровни в сыворотке крови у детей в возрасте от 2 до 26 месяцев в целом находились в том же диапазоне, что и у более старших детей, хотя увеличение значения Сmах, вероятно, может наблюдаться у некоторых детей с массой тела менее 10 кг.Пациенты пожилого возрастаРезультаты популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с эпилепсией молодого и пожилого возраста, включенных в одни и те же исследования, не показали клинически значимые различия в клиренсе ламотриджина. После приема однократных доз ламотриджина наблюдали снижение кажущегося клиренса на 12% с 35 мл/мин в возрасте 20 лет до 31 мл/мин в возрасте 70 лет. После 48 недель терапии снижение составило 10% с 41 до 37 мл/мин между группами молодых пациентов и пациентов пожилого возраста. Кроме того, фармакокинетику ламотриджина изучали у 12 здоровых добровольцев пожилого возраста после однократного приема ламотриджина в дозе 150 мг. Средний клиренс у лиц пожилого возраста (0,39 мл/мин/кг) находится в диапазоне значений среднего уровня клиренса (от 0,31 до 0,65 мл/мин/кг), полученного в 9 исследованиях с участием лиц молодого и среднего возраста после однократного приема дозах от 30 до 450 мг.Пациенты с нарушением функции почекКаждый из 12 добровольцев с хронической почечной недостаточностью и 6 других пациентов, находящихся на гемодиализе, получил однократную дозу ламотриджина 100 мг. Средние значения клиренса составили 0,42 мл/мин/кг (хроническая почечная недостаточность), 0,33 мл/мин/кг (между сеансами гемодиализа) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0,58 мл/мин/кг у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения из плазмы крови составил 42,9 часов (хроническая почечная недостаточность), 57,4 часа (между сеансами гемодиализа) и 13,0 часов (во время гемодиализа) по сравнению с 26,2 часами у здоровых добровольцев. В среднем около 20% (диапазон составляет от 5,6 до 35,1) количества ламотриджина, находящегося в организме, было выведено в течение 4-х часового сеанса гемодиализа. Для пациентов данной популяции начальная доза ламотриджина должна быть основана на том, какие препараты применяются совместно. Снижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительным нарушением функции почек.Пациенты с нарушением функции печениПроведено фармакокинетическое исследование по оценке однократного применения ламотриджина с участием 24 пациентов с различной степенью нарушения функции печени и 12 здоровых добровольцев в качестве контроля. Медиана кажущегося клиренса ламотриджина составляла 0,31, 0,24 или 0,10 мл/мин/кг у пациентов со стадиями печеночной недостаточности А, В или С (по шкале Чайлд-Пью) соответственно по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у здоровых лиц группы контроля. Как правило, начальная, возрастающая и поддерживающая дозы должны быть уменьшены у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени.
Показания к применению
ЭпилепсияВзрослые и подростки (старше 12 лет)- Комбинированная терапия или монотерапия парциальных и генерализованных припадков, включая тонико-клонические.- Припадки при синдроме Леннокса-Гасто. Препарат Ламиктал назначают в качестве комбинированной терапии, однако возможно назначение в качестве препарата первой линии.Дети (от 2-х до 12 лет включительно)- Комбинированная терапия парциальных и генерализованных припадков, включая то- нико-клонические и припадки при синдроме Леннокса-Гасто.- Монотерапия типичных абсансов.Биполярное аффективное расстройствоВзрослые в возрасте от 18 лет- Профилактика депрессивных эпизодов у пациентов с биполярным аффективным расстройством, которые испытывают преимущественно депрессивные эпизоды.Препарат Ламиктал не показан для лечения острых маниакальных или депрессивных приступов.
Противопоказания
СимптомыСообщалось об однократном приеме доз ламотриджина, превышающих максимальные терапевтические в 10-20 раз, включая случаи летального исхода. Передозировка проявилась симптомами, включавшими нистагм, атаксию, нарушения сознания, припадки эпилепсии и кому. При передозировке у пациентов также наблюдалось расширение комплекса QRS (задержка внутрижелудочковой проводимости).Расширение комплекса QRS длительностью более 100 мсек может быть связана с более выраженной токсичностью.ЛечениеВ случае передозировки пациента необходимо госпитализировать и провести соответствующую поддерживающую терапию. По показаниям следует провести лечение, направленное на уменьшение всасывания (активированный уголь). Дальнейшее ведение пациента должно осуществляться согласно клиническим показаниям. Опыт применения гемодиализа при лечении передозировки отсутствует. У шести добровольцев с почечной недостаточностью 20% ламотриджина было выведено из организма во время 4-часового сеанса гемодиализа.
Применение при беременности и кормлении грудью
Риск, связанный с ПЭП в целомЖенщинам, способным к деторождению, необходимо проконсультироваться со специалистами.В случае если женщина планирует беременность, противоэпилептическая терапия должна быть пересмотрена. Женщинам, которым проводится лечение эпилепсии, следует избегать внезапного прекращения противоэпилептической терапии, так как это может привести к возобновлению припадков, что может иметь серьезные последствия для женщины и будущего ребенка. Терапия несколькими ПЭП может быть связана с более высоким риском возникновения врожденных пороков развития, чем монотерапия, в зависимости от применяемых ПЭП, поэтому по возможности следует применять монотерапию.Риск, связанный с приемом ламотриджинаБеременностьБольшое количество данных по беременным женщинам (более 8 700 женщин), получавших монотерапию препаратом Ламиктал в первом триместре беременности, не подтверждают общего увеличения риска возникновения серьезных врожденных пороков развития, включая расщелины верхней губы и неба. В исследованиях на животных выявлено токсическое влияние на внутриутробное развитие.Если терапия препаратом Ламиктал считается необходимой во время беременности, рекомендуется применять минимально возможную терапевтическую дозу.Ламотриджин оказывает слабое ингибирующее влияние на редуктазу дигидрофолиевой кислоты и поэтому теоретически может привести к повышенному риску нарушения развития эмбриона и плода вследствие снижения уровня фолиевой кислоты. Следует рассмотреть возможность приема фолиевой кислоты во время планирования беременности и на ранних стадиях беременности.Физиологические изменения при беременности могут оказывать влияние на уровень ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Имеются сообщения о снижении уровня ламотриджина в плазме крови во время беременности с возможным риском потери контроля припадков. После родов уровень ламотриджина может быстро увеличиваться с риском развития нежелательных реакций, зависящих от дозы. Поэтому уровень ламотриджина в сыворотке крови следует контролировать перед, во время и после беременности, а также сразу после родов. При необходимости следует провести подбор дозы для поддержания уровня ламотриджина в сыворотке крови на том же уровне, что и до беременности, или подобрать дозу в зависимости от клинического ответа. Кроме того, после родов следует контролировать нежелательные реакции, связанные с дозой.Период грудного вскармливанияСообщалось, что ламотриджин в различной степени проникает в грудное молоко, общий уровень ламотриджина у детей, находящихся на грудном вскармливании, может достигать примерно 50% от уровня ламотриджина, зарегистрированного у матери. Таким образом, у некоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, уровень ламотриджина в сыворотке крови может достигать уровней, при которых проявляются фармакологические эффекты. В ограниченной группе детей грудного возраста, подвергавшихся воздействию препарата, нежелательные реакции не зарегистрированы.Необходимо соотносить потенциальную пользу от кормления грудным молоком и потенциальный риск развития нежелательных реакций у ребенка.Если женщина, принимающая препарат Ламиктал, решает кормить грудью, то у ребенка необходимо мониторировать появление каких-либо нежелательных реакций.ФертильностьИсследования на животных при применении ламотриджина не выявили нарушения фертильности.
Побочные действия
Нежелательные реакции, связанные с применением препарата по поводу эпилепсии и биполярного аффективного расстройства, основаны на доступных данных контролируемых клинических исследований и другом клиническом опыте. Категории частоты сформированы на основании результатов контролируемых клинических исследований (монотерапия эпилепсии (отмечена ) и биполярное аффективное расстройство (отмечено )). Если категории частоты отличаются в клинических исследованиях эпилепсии и биполярного аффективного расстройства, указан более редкий вариант частоты. Однако в случае отсутствия данных контролируемых клинических исследований категории частоты были сформированы на основании другого клинического опыта.Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто ( 1/10), часто (1/100 и <,1/10), нечасто ( 1/1 000 и <, 1/100), редко ( 1/10 000 и <, 1/1 000), очень редко (<, 1/10 000), неизвестно (не может быть оценена на основании доступных данных).Частота встречаемости нежелательных реакцийНарушения со стороны крови и лимфатической системыОчень редко: гематологические нарушения1, включая нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию, агранулоцитоз.Неизвестно: лимфаденопатия1.Нарушения со стороны иммунной системыОчень редко: синдром гиперчувствительности2 (включая такие симптомы, как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, гематологические нарушения, нарушения со стороны печени, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, полиорганная недостаточность).Нарушения психикиЧасто: агрессия, раздражительность.Очень редко: спутанность сознания, галлюцинации, тики.Неизвестно: ночные кошмары.Нарушения со стороны нервной системы Очень часто: головная боль.Часто: сонливость, головокружение, тремор, бессонница, ажитация.Нечасто: атаксия.Редко: нистагм, асептический менингит.Очень редко: нарушение равновесия, двигательные расстройства, ухудшение течения болезни Паркинсона3, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз, повышение частоты припадков.Нарушения со стороны органа зрения Нечасто: диплопия, нечеткое зрение.Редко: конъюнктивит.Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: тошнота, рвота, диарея, сухость во рту.Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путейОчень редко: печеночная недостаточность, нарушение функции печени4, повышение показателей функциональных проб печени.Нарушения со стороны кожи и подкожных тканейОчень часто: кожная сыпь5. Нечасто: алопеция.Редко: синдром Стивенса-Джонсона.Очень редко: токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами.Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Часто: артралгия.Очень редко: волчаночно-подобные реакции.Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто: утомляемость, боль, боль в спине.Описание отдельных нежелательных реакций1 Гематологические нарушения и лимфаденопатия могут быть связанными и не связанными с синдромом гиперчувствительности (см. Нарушения со стороны иммунной системы).2 Также получены сообщения о случаях сыпи, развивающейся в рамках синдрома гиперчувствительности, в сочетании с различными системными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, гематологические нарушения и нарушения со стороны печени. Синдром характеризуется широким спектром клинической тяжести и в редких случаях может привести к развитию диссеминированного внутрисосудистого свертывания и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (например, лихорадка, лимфаденопатия) могут наблюдаться даже при отсутствии выраженной сыпи. При наличии таких признаков и симптомов пациента следует немедленно обследовать и прекратить применение препарата Ламиктал8, если невозможно установить альтернативную этиологию.3 Перечисленные реакции представляют данные других источников клинической практики. Получены сообщения о том, что ламотриджин может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона, а также зарегистрированы отдельные сообщения об экстрапирамидных расстройствах и хореоатетозе у пациентов, не имеющих данного фонового заболевания.4 Нарушение функции печени обычно развивается в связи с реакциями гиперчувствительности, но были получены отдельные сообщения о случаях без явных признаков гиперчувствительности.5 В клинических исследованиях с участием взрослых кожная сыпь встречалась у 8-12% пациентов, получавших ламотриджин, и у 5-6% пациентов, получавших плацебо. Кожная сыпь приводила к отмене лечения ламотриджином у 2% пациентов. Сыпь, обычно маку- лопапулезного характера, как правило, появляется в течение восьми недель после начала лечения и разрешается после прекращения применения препарата Ламиктал. Зарегистрированы серьезные случаи сыпи, потенциально представляющей угрозу для жизни, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Несмотря на то, что в большинстве случаев реакции разрешались после отмены ламотриджина, у некоторых пациентов остались необратимые шрамы и в редких случаях реакции приводили к летальному исходу.Общий риск появления сыпи тесно связан со следующими факторами:- высокие начальные дозы ламотриджина и превышение рекомендуемой схемы повышения дозы при терапии ламотриджином,- сопутствующее применение вальпроата.Также получены сообщения о сыпи, развивающейся в рамках синдрома гиперчувствительности, в сочетании с различными системными симптомами (см. Нарушения со стороны иммунной системы).Получены сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах при длительной терапии пациентов ламотриджином. Механизм, посредством которого ламотриджин влияет на костный метаболизм, не определен.
Взаимодействие
УДФ-глюкуронилтрансфераза является ферментом, метаболизирующим ламотриджин. Нет данных о способности ламотриджина вызывать клинически значимую индукцию или ингибирование окислительных ферментов печени. В этой связи взаимодействия между ламотриджином и препаратами, метаболизирующимися системой ферментов цитохрома Р450, маловероятно. Ламотриджин может стимулировать свой собственный метаболизм, но этот эффект выражен умеренно и маловероятно, что он имеет клинически значимые последствия.Таблица 7.Влияние других препаратов на глюкуронизацию ламотриджина.Препараты, оказывающие выраженное ингибирующее действие на глюкуронизацию ламотриджинаПрепараты, оказывающие выраженное индуцирующее действие на глюкуронизацию ламотриджинаПрепараты, не оказывающие значительного ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджинаВальпроаткарбамазепинпрепараты литияфенитоинбупропионпримидоноланзапинфенобарбиталокскарбазепинрифампицинфелбаматлопинавир в комбинации с ритонавиромгабапентинатазанавир в комбинации с ритонавиром*леветирацетамкомбинация этинилоэстрадиола и левоноргестрела**прегабалинтопираматзонизамидарипипразол* Указания по дозированию препарата см. раздел Способ применения и дозы.** Влияние других пероральных контрацептивов и гормональной заместительной терапии не изучалось, хотя они могут оказывать подобное влияние на фармакокинетические показатели ламотриджина.Взаимодействие с ПЭПВальпроат, который ингибирует глюкуронизацию ламотриджина, снижает скорость его метаболизма и удлиняет его средний период полувыведения почти в 2 раза.Определенные ПЭП (такие как фенитоин, карбамазепин, фенабарбитал и примидон), которые стимулируют систему метаболизирующих ферментов печени, индуцируют глюкуронизацию ламотриджина и его метаболизм.Сообщалось о развитии нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы, включавших головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у пациентов, начавших принимать карбамазепин на фоне терапии ламотриджином. Эти симптомы обычно проходили после снижения дозы карбамазепина. Аналогичная реакция наблюдался в клиническом исследовании ламотриджина и окскарбазепина у здоровых взрослых добровольцев, но результат снижения доз не изучался.При одновременном применении ламотриджина в дозе 200 мг и окскарбазепина в дозе 1200 мг ни окскарбазепин ни ламотриджин не нарушают метаболизм друг друга.В исследовании у здоровых добровольцев сочетанное применение фелбамата (в дозе 1200 мг 2 раза в сутки) и ламотриджина (в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней) не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики ламотриджина.На основании ретроспективного анализа концентрации в плазме крови у пациентов, получавших ламотриджин, в комбинации с габапентином и без него, габапентин не приводит к изменению клиренса ламотриджина.Возможные лекарственные взаимодействия леветирацетама и ламотриджина исследовались при оценке сывороточных концентраций обоих препаратов в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Эти данные показывают, что ламотриджин и леветирацетам не влияют на фармакокинетику друг друга.Не наблюдалось влияния прегабалина (в дозе 200 мг 3 раза в сутки) на равновесные концентрации ламотриджина, таким образом, прегабалин и ламотриджин не взаимодействуют фармакокинетически друг с другом.Применение топирамата не приводило к изменению концентрации ламотриджина в плазме крови. Однако, прием ламотриджина приводил к увеличению концентрации топирамата на 15%.Прием зонизамида у пациентов с эпилепсией (в дозе 200-400 мг/сут) совместно с ламотриджином (в дозе 150-500 мг/сут) в течение 35 дней в ходе клинической программы не приводил к изменению фармакокинетических параметров ламотриджина.Несмотря на то, что ранее сообщалось об изменении концентрации в плазме крови других ПЭП при совместном применении с ламотриджином, контролируемые исследования не показали, что ламотриджин влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих ПЭП. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие ПЭП из мест связывания с белками плазмы крови.Взаимодействие при сочетанном применении с другими психотропными средствамиУ 20 здоровых добровольцев ламотриджин в дозе 100 мг/сут не вызывал нарушения фармакокинетики безводного глюконата лития (в дозе 2 г 2 раза в день в течение 6 дней) при их совместном назначении.Многократный прием бупропиона внутрь не оказывал статистически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина у 12 добровольцев и вызывал незначительное увеличение AUC (площади под кривой концентрация-время) ламотриджина глюкуронида.Оланзапин в дозе 15 мг снижал AUC и Сmах ламотриджина у здоровых взрослых добровольцев в среднем на 24% и 20% соответственно, что клинически незначимо. Ламотриджин в дозе 200 мг не влиял на фрамакокинетику оланзапина.Многократный прием ламотриджина в дозе 400 мг в сутки не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику рисперидона после приема разовой дозы 2 мг у 14 здоровых взрослых добровольцев. При этом у 12 из 14 пациентов при сочетанном приеме ламотриджина и рисперидона отмечалась сонливость, тогда как только у 1 из 20 пациентов сонливость наблюдалась при приеме только рисперидона, и ни у одного - при приеме только ламотриджина.В исследовании у 18 взрослых пациентов с биполярным аффективным расстройством, получавших по установленной схеме ламотриджин (не менее 100 мг/сут), дозы арипипразола увеличивали с 10 мг/сут до конечного значения 30 мг/сут в течение 7-дневного периода и далее один раз в сутки в течение еще 7 дней. Наблюдалось среднее снижение Сmах и AUC ламотриджина примерно на 10%. Не ожидается, что влияние такой магнитуды будет иметь клиническое последствие.В экспериментах по ингибированию in vitro было показано, что совместное инкубирование с амитриптилином, бупропионом, клоназепамом, флуоксетином, галоперидолом или лоразепамом оказывает минимальное влияние на образование первичного метаболита ламотриджина 2-N-глюкуронида. Данные по изучению метаболизма буфуралола микросомальными ферментами печени, выделенными у человека, позволяют сделать вывод, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, метаболизирующихся преимущественно изоферментами CYP2D6.Результаты исследований in vitro также позволяют предположить, что клозапин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон вряд